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        GMP生產體系

        【GMP凈化車間】

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        本公司凈化車間長120米,寬55米,層高為7米。生產線嚴格按照2010版GMP規范要求和工藝流程進行了規劃設計。塑瓶車間面積約為2309.5平方米,凈化區面積983.3平方米。凈化區為C級、D級以及C級下的A級送風。車間區域面積與生產規模相適應,布局合理,符合生產工藝流程要求。與物料或者藥品直接接觸的設備及所用器具(包括清潔工具)按GMP要求進行選型、安裝,符合生產要求,易清洗、消毒和滅菌,便于生產操作和維護保養,并能防止差錯和交叉污染,不與物料發生化學變化且沒有吸附藥品的作用。生產工藝用水采用純化水和注射用水。注射用水貯罐及輸液管道采用優質316L不銹鋼材質,生產用壓縮空氣系統經驗證,油水量、懸浮粒子、微生物指標均能夠達到生產工藝和GMP要求。為保證潔凈要求,車間設置環形走廊和凈化走廊。車間嚴格劃分了人、物流通道,避免了人、物流的交叉污染與影響。生產、空調用汽由經濟開發區供汽管網統一提供。完全能夠滿足生產要求。

        車間的原輔料、內外包材料經該車間物流通道進入,進入潔凈區的物料經拆外包清潔后通過緩沖間進入潔凈區;活性炭經過傳遞窗進入潔凈區。制劑車間的成品從物流通道進入倉庫

        通過對HVAC系統的懸浮粒子、沉降菌定期監測以及凈化系統驗證表明,凈化系統運行正常,潔凈區內的控制指標均在GMP規定范圍內,滿足生產及使用要求。

        本公司共有2套純化水系統,設計生產能力分別為15m3/h和10m3/h。確保產出的純化水符合《中國藥典》(2015年版)標準,供所有使用點使用。在制水間純化水回水管路上均有總回水取樣點、有電導率探頭、溫度探頭和流量計,通過對純化水的流速、電導率和溫度的在線檢測,傳輸到PLC控制器,使對應回路的純化水泵自動調整運行頻率,保證回水流速大于0.9米/秒,不合格的純化水由不合格閥自動排放,合格純化水由合格閥回到化水純箱,實現對純化水制備系統和分配系統的在線監控。至今投入運行的純化水系統,運行狀態可控,性能穩定,在線監測數據穩定,符合公司內控標準。公司對純化水系統的運行情況進行了驗證,重點對純化水的微生物、電導率、pH等檢測結果進行了數據分析,并形成了數據分析報告,數據分析結果表明,純化水系統運行情況良好

        PBS磷酸緩沖液生產環境符合《醫藥工業潔凈廠房設計規范》10萬級潔凈度標準要求。


        【物料】

        物料嚴格遵循GMP生產體系的質控指標,以氯化鈉和磷酸氫二鈉為例示例物料質控:

        氯化鈉 NaCl

        無水磷酸氫二鈉  Na2HP04

        注射用水  WFI


        【標準工藝】

        在配料罐中加注額定量注射用水,按照額定攪拌頻率進行勻速攪拌。依次投入精確額定量物料入配液罐中,開始全自動灌流生產模式進行生產,中間體連續間隔檢測,終產品再次高溫滅菌處理。終產品檢測合格后出具合格證書,產品包裝入庫。

         

        【工藝流程圖】

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        【GMP證書】

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        ISO質量體系證書】

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        細胞培養以及生物處理用水(注射級WFI)GMP生產體系

        Water for Cell culture and BioProcess(water for injection)



        【生產系統】

        注射用水系統設計生產能力為4m3/h二臺和6m3/h一臺,其中一臺型號為LD6000-6的多效蒸餾水機安裝于2號制劑大樓制水間,二臺型號為LD4000-6的多效蒸餾水機的多效蒸餾水機安裝于1號制劑大樓制水間,均配有二臺15噸的注射用水貯罐。

        【工藝流程圖】

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        圖片9.png      圖片10.png


        【標準工藝】

        原料水經過列管對流預熱器被蒸餾水加熱后,到冷凝器被二次蒸汽再加熱;在一效預熱器被工業蒸汽加熱,進入后面各級效預熱器被二次蒸汽繼續加熱;然后在蒸發器頂部經分水裝置,均勻地分布進入蒸發列管,在蒸發列管內形成薄膜狀的水流;這些水流因為薄所以很快被蒸發,產生二次蒸汽;未被蒸發的原料水被輸送到下一效,作為次效蒸發器的原料水,以后各效與此類似,未被蒸發的進入下一效,直到最后一效仍未被蒸發的,將作為凝結水排放;被蒸發的原料水,現在是二次蒸汽,繼續在蒸發器中盤旋上升,經中上部特殊分離裝置處,進入純蒸汽管路,作為次效的熱源;二次蒸汽在次效被吸收熱量后凝結成蒸餾水;各效過程相似,各效的蒸餾水和末效的二次蒸汽被冷凝器收集,并經過與原料水換熱,冷卻成為蒸餾水;經過電導率、溫度和TOC的在線檢測,合格的蒸餾水進入注射用水貯罐,不合格的蒸餾水將被排放。


        【分配系統材質】

        注射用水貯罐、注射用水泵、雙管板換熱器過流部分和檢測元器件與注射用水接觸部分材質均為316L不銹鋼,輸送管道材質為316L衛生級不銹鋼。分配系統閥門為316L不銹鋼隔膜閥,密封墊片材質為PTFEEPDM。注射用水循環管路采用氬氣自動軌跡保護焊連接,水平安裝管道均有5‰的坡度,在排放時可以排盡管道內的積水。


        【分配系統】

        采用過熱水(≥121℃)滅菌,實現對整個注射用水分配系統的維護。確保注射用水符合《中國藥典》(2010年版)標準,供所有使用點使用。在制水間注射用水回水管路上有總回水取樣點、有電導率探頭、溫度探頭和流量計,通過對注射用水的流速、電導率和溫度的在線檢測,傳輸到PLC控制器,使對應回路的注射用水泵自動調整運行頻率,保證回水流速大于0.9/秒,不合格注射用水的由不合格閥自動排放,合格注射用水由合格閥回到注射用水貯罐,實現對注射用水分配系統的在線監控。


        【注射用水的監控】

        在線監控項目:電導率、流速、溫度、出水壓力,每半小時記錄一次,每24小時為一周期;手工檢測項目:電導率、pH,每八小時檢測一次,由制水員檢測并做好記錄?;炇覚z測周期:出水口、回水口、貯罐使用點每周按法定標準全檢一次;送水口每周按企業內控標準檢驗細菌內毒素、微生物限度、電導率、pH、TOC至少一次;此外,為了進一步保證注射用水質量,還制定了注射用水微生物、電導率、pH值、細菌內毒素、總有機碳的警戒限和行動限,當接近警戒限和行動限時均需要采取相應的處理和糾偏措施。另外,公司對注射用水系統的運行情況進行了驗證,重點對注射用水的微生物、電導率、pH值、細菌內毒素、總有機碳等檢測結果進行了數據分析,并形成了數據分析報告,數據分析結果表明,注射用水系統運行情況良好。


        【檢測指標】

        1、蒸餾水溫度≥92~99℃,

        2、注射用水電導率≤1.1 us/cm;

        3、總有機碳(TOC):≤450ppb;

        4、細菌內毒素:≤0.25Eu/ml;

        5、pH值: 5.2~6.8;

        6、注射用水質量:符合《中華人民共和國藥典》2015年版;

        一级av

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